虚血性脳卒中治療の未来への一歩
自分の分野で画期的なものを発見し、その発見を発展させ続けることは、すべての研究者の夢です。 UNM ヘルス サイエンス センターでは、虚血性脳卒中治療の未来となる可能性を秘めた STEP 酵素に基づく新薬を開発することで、その夢を実現しています。
Ptpn5 (タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体タイプ 5) としても知られる STEP は、ニューロン特異的で脳に富むチロシンホスファターゼです。 この酵素の機能と将来の有用性は、研究の焦点となっています。 スロジットポールラボ; 私たちの仕事は、2005 年以来、国立衛生研究所によって資金提供されています。
時間が経つにつれて、STEP が虚血性 (血栓ベースの) 脳卒中などの急性脳外傷から神経を保護することを発見しました。 内因性 STEP の機能喪失は、脳卒中の転帰に壊滅的な影響を及ぼします。 しかし、STEP 機能が回復すると、動物モデルでは脳卒中による損傷が大幅に減少します。
今日、虚血性脳卒中による損傷を元に戻すための適切な治療法はありません。虚血性脳卒中は、血管内の血栓が原因で脳のある領域への血流が停止したときに発生し、すべての脳卒中の 85% を占めます。 長期的な脳の損傷を防ぐ唯一の方法は、TPA などの血栓破壊薬による迅速な治療または血栓除去です。 総合脳卒中センター UNM病院など。
脳卒中の兆候は、精神的および身体的な欠陥を回復するために直ちに認識して治療する必要があります。 若年成人、病院から遠く離れた場所に住んでいる人。 効果的な治療法がないために、多くの命が短くなったり、永遠に変わってしまったりしています。
しかし、アルバカーキにある私たちの研究所から出てきた研究には希望があります。
私たちの前臨床研究は、UNM ヘルス サイエンス センターで開発された STEP 由来の医薬品が、強力な効果を提供できることを示唆しています。 虚血性脳卒中による脳損傷に対する保護、脳卒中が発生してから数時間後に投与された場合でも.
STEPが脳を守ることの検証
私の研究室では、虚血性脳卒中後の内因性 STEP 酵素の急速な活性化が初期の神経保護を提供する一方で、時間の経過とともにアクティブな STEP の分解がその神経保護効果の喪失につながり、有害なカスケードの二次的活性化によって脳が損傷を受けやすくなることを発見しました。
STEPの神経保護の役割をさらに研究するために、マウスからSTEP遺伝子を除去してSTEPノックアウトを生成しました。 マウスにおける STEP の遺伝子欠失は、壊滅的な軽度の虚血性脳卒中後の脳損傷および神経障害の悪化につながります。 この研究は、STEP が急性傷害に対する脳の神経保護に関与していることを検証しています。
トランスレーショナル STEP データは有望です
それで、どうすれば STEP とその保護機能を 脳卒中の負担を軽減する—そして、脳卒中によって失われた重要な運動機能と認知機能を回復させる可能性があります。
まず、STEP 酵素のさまざまなドメインの機能を分析しました。 発見に基づいて、酵素の小さな領域を特定して修飾し、次のことができる STEP 由来の組換えペプチドを開発しました。
- 血液脳関門を越える
- 劣化に抵抗する
- 脳のニューロンに入る
- 静脈内（IV）注射で投与される
この特許取得済みの STEP 由来の治療標的は、脳卒中の齧歯類モデルで発症時または数時間後に投与された場合、虚血性脳卒中による脳損傷を軽減するのに効果的であることが証明されています。
UNM HSC は、脳卒中が疑われる患者の脳損傷を評価するために臨床診療で使用される確立された非侵襲的画像診断法である、動物専用の磁気共鳴画像 (MRI) ユニットの本拠地です。 STEP 由来ペプチドによる脳卒中後治療の 24 時間後、XNUMX 週間後、および XNUMX 週間後に撮影した脳卒中のげっ歯類モデルからの MRI スキャンの評価は、ペプチド治療が脳卒中誘発性脳損傷の程度を軽減できることを示しています。
機能研究はさらに、ペプチドによる治療が運動機能、感覚機能、バランス、および記憶を改善できることを示しています。
私たちは現在、ヒトの脳卒中の危険因子、特に高血圧と老化を模倣した動物モデルを使用した研究に取り組んでいます。これらは、個人を脳卒中に対してより脆弱にし、脳卒中の結果の重症度を高めます. 私たちの目標は、これらの条件で STEP の発現と活動がどのように変化し、脳卒中の結果にどのような影響があるかを判断することです。
高齢動物と高血圧動物の両方で、脳内の STEP 活動の機能が大幅に失われていることが観察されており、このような STEP 活動の喪失が、これらの条件下での脳卒中の進行に重要な役割を果たす可能性があることが示唆されています。
この仮説と一致して、高血圧のげっ歯類モデルにおける脳卒中転帰の重症度は、虚血性脳卒中の誘導後に大幅に増加しますが、STEP 由来ペプチドの静脈内投与による STEP 活性の回復は、脳損傷と死亡率の程度を減らすことによって脳卒中転帰を改善します。
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将来の研究—潜在的な人体試験を含む
私の研究室では、脳卒中のもう XNUMX つの主要な危険因子である糖尿病の動物モデルで、STEP 活動と脳卒中の転帰を評価するための追加の研究を開始しました。
私の目標は、最終的にこの強力な神経保護薬を使った臨床試験に行くことです. 最初に満たすべきいくつかの規制があります。動物モデルを使用した追加の研究では、臨床試験の前に、他の臓器における薬物の潜在的な毒性効果を評価する必要があります。
脳卒中は、世界中で死と身体障害の主な原因です。 米国では、40 秒ごとに 3.5 人が脳卒中を起こし、53 分ごとに XNUMX 人が脳卒中で死亡しています。 医療費と欠勤日数を合わせると、脳卒中の経済的損失は米国で約 XNUMX 億ドルに上ります
私たちの新薬が将来の人体試験で有効であることが証明されれば、脳卒中の個人的および経済的負担を大幅に軽減し、世界中の何千人もの人々の生活の質を改善する可能性があります.