細胞および分子腫瘍学

細胞分子腫瘍学 (CMO) 研究プログラムの包括的な目標は、腫瘍の発生と進行を制御する細胞および分子のメカニズムの発見に重点を置いた、がんに関する基礎研究を行うことです。私たちの目標は、発見を診断および予後バイオマーカー、および臨床および地域社会の環境での介入のターゲットに変換することです。特に、私たちの管轄区域で発生率、死亡率、または格差が高いがんに重点を置いています。

CMO プログラムには、科学的目的を具体化する 3 つの全体的なテーマがあります。

• 環境ばく露の発がんメカニズム：私たちの集水域に関連する環境発がん物質と行動危険因子ががんを促進する分子的および細胞的メカニズムを発見すること。
• ゲノム規制：ゲノムの安定性、エピジェネティックな変化、および転写調節が癌細胞で破壊されるメカニズムと経路を定義すること。
• 細胞シグナル伝達と腫瘍微小環境：細胞シグナル伝達経路、細胞活動、および細胞間相互作用が、癌の開始および進行中、および腫瘍微小環境内でどのように変化するかを決定すること。

目的 1: 環境曝露の発がんメカニズム: 集水域に関連する環境発がん物質と行動リスク要因ががんを促進する分子および細胞メカニズムを発見する。  環境曝露が発がんに与える影響は、CMOの複数のグループが注目している。ニューメキシコ大学生物医学金属センター（NIGMS P20GM130422）は、 カンペン（CCPS） 乳がんにおけるタングステンの役割を調査するために、3人のジュニアCMOメンバーの研究を継続的に支援しています（ボルト; Bolt, Adv. Pharmacol. 2023); 大腸がんにおける代謝リプログラミングにおける鉄（雪; Liu et al., Inflamm. Bowel Dis. 2023; Kim et al., Adv. Sci. 2023;); および粒子状ヒ素による肺の酸化損傷および DNA 修復の破壊 (周; Speer et al., Comm Biol 2023; Medina et al., Water 2023;)。CMOメンバー 花 と ハドソン また、この CoBRE 助成金では、それぞれ副ディレクターとメンター ディレクターを務めます。

のグループ ハドソン と 周 ニューメキシコ州の重要な環境汚染物質であるヒ素とウランがDNA損傷を引き起こし、ゲノム不安定性に寄与するDNA修復経路を阻害する分子メカニズムの理解において重要な進歩を遂げた。ヒ素と紫外線（UVR）の共発がん性役割に関する彼らの進行中の研究は、MPIの助成金によって支援されている。 ハドソン およびリュー博士（ストーニーブルック）は、この複合環境曝露の変異シグネチャーを調査しました（NIEHS R01ES030993）。同時曝露により、UVR変異負荷が2倍以上増加し、ヒトのケラチノサイトとマウスの皮膚でヒ素とUVの同時曝露にのみ関連する新しい特徴が特定されました（ 周: Speer et al., Adv. Pharmacol. 2023; Speer et al. Comm. Biol. 2023)。  ハドソン 前臨床マウスモデルを使用して、亜鉛補給により組織で検出されたヒ素の量が減少したことを示しました（Dashner-Titus et al.、Toxicol. Appl. Pharmacol. 2023）。この研究は、部族コミュニティにおける環境金属曝露によって引き起こされるDNA損傷、酸化ストレス、炎症を克服するための亜鉛補給の可能性をテストするための介入臨床試験（NCT03908736）を通じて、ニューメキシコ州の人口にも応用されています。更新された「南西部部族の土地におけるUNM金属曝露毒性評価（METALS）スーパーファンド基礎科学研究およびトレーニングプログラム」（P42ES025589 PI：Lewis）には、幅広いプログラム間のコラボレーションが明らかです。NIEHS P30センターES032755、「環境科学研究を取り入れたニューメキシコ統合科学プログラム（NM-INSPIRES）」は、CMOメンバーによって主導されています。 花 （監督）と ハドソン （副所長） キャンプ （CCPS、専門能力開発ディレクター）。このセンターは、ニューメキシコ州の集水域における癌の発生を含む環境汚染物質の生物学的影響に関する研究を支援しています。CMOメンバー 羅 バイオ統計学およびデータサイエンスコアのディレクターです。このセンターのCMOメンバー カスティーリョ と協力した キャンプ 定義する インビボの マウスに摂取されたポリスチレンまたは混合ポリマーマイクロスフィアの組織分布は、結腸、肝臓、脳における代謝の変化をさらに示しました（Garcia et al.、Environ. Health Perspect. 2024）。 カスティーリョ, キャンプ CMOメンバー In 研究チームは、ポリスチレン微粒子の光老化が表面の物理化学に酸化変化を引き起こし、気道上皮毒性を増強することを示した（El Hayek et al., Toxicol. Sci. 2023）。これらの研究と他の研究は、 カスティーヨ 新たな資金（NIEHS R01ES032037）。

CMOメンバー 雪 微量栄養素（鉄など）や毒性物質への曝露（マイクロプラスチックなど）が胃腸の炎症やがんに影響を及ぼすメカニズムを明らかにしています。最近の研究では、Xue 氏は結腸特異的なトランスフェリン受容体（TFRC）の欠失が大腸がんの全体的な発生率を大幅に軽減することを実証しました。彼は、TFRC の破壊が結腸の鉄レベルと鉄依存性タンキラーゼ活性の低下につながり、軸阻害タンパク質 2（AXIN2）の安定化とそれに続く β-カテニン/c-Myc/E2F 転写因子 1/DNA ポリメラーゼ デルタ 1（POLD1）軸の抑制を引き起こすことを示しました（Kim ら、Adv. Sci. 2023）。 雪 また、鉄と免疫恒常性における骨髄細胞の分子メカニズムの解明にも取り組んでいます。最近の研究では、骨髄フェリチン重鎖（FTH1）が鉄過剰状態でSTAT3シグナル伝達活性を維持することにより、大腸炎および大腸炎関連大腸がん（CRC）に必要であることを実証しました（Liu et al.、Inflamm. Bowel Dis. 2023）。

目的 2: ゲノム制御: がん細胞におけるゲノム安定性、エピジェネティックな変化、転写制御が破壊されるメカニズムと経路を定義する。  この目標に関連して、CMOメンバーは大きな進歩を遂げました。CMOメンバー ネス 腺様嚢胞癌（ACC）を引き起こす分子的事象を解明しています。ACCは唾液腺腫瘍の中で2番目に多いタイプで、涙腺、乳房、皮膚などの他の組織でも発生することがあります。唾液腺ACC患者の一次サンプルを使用して、彼の研究はACC腫瘍に対する私たちの理解を一変させる多くの重要な結果をもたらしました。CMOメンバーとの最近の共同研究で、 カン と リー また、他の 2023 つの NCI がんセンター (テキサス州ヒューストンの MD アンダーソンとフロリダ州マイアミのシルベスターがんセンター) と共同で、チームは予後が最も悪い患者を特定するための新しい分子バイオマーカーを報告しました (Brayer ら、Cancers 01)。この研究は、ネスの R01 (NIDCR R023222DEXNUMX) の競争的更新もサポートしました。

CMOメンバー マオ DNA損傷（例：紫外線光損傷）とDNA修復ががんゲノムの変異分布に影響を及ぼすメカニズムを定義しています。最近の研究では、Maoは紫外線曝露によって誘発されるDNA中の希少6-4光生成物（6-4PP）と非定型チミジンアデニン（TA）光生成物の形成をマッピングしました。この研究では、クロマチン結合タンパク質が、より一般的な紫外線誘発シクロブタンピリミジン二量体（CPD）損傷とは異なる方法で、これらの光生成物の形成を大幅に変化させることが示されました。さらに、この研究では、6-4PPホットスポットが紫外線変異を促進することが示されました（Bohm et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. 2023）。  マオ また、転写阻害に対処する独自の修復経路である転写連動ヌクレオチド除去修復 (TC-NER) の分子メカニズムの解明にも取り組んでいます (Hoag et al. Environ, Mol. Mutagen. 2024)。NCI の新しい助成金では、TC-NER 開始因子であるコケイン症候群 B (CSB) タンパク質が DNA 損傷停止 RNA ポリメラーゼ II (Pol II) に結合し、伸長因子 Spt4-Spt5 を Pol II から追い出し、それによって Pol II を転写から DNA 修復に切り替えるという仮説を調査しています (NCI R01CA273458)。

トムキンソン 非悪性細胞と癌細胞におけるDNA複製と修復のメカニズムと制御に焦点を当てた研究を継続し、癌細胞におけるDNA複製と修復の異常を利用するDNAリガーゼ阻害剤の開発を目指しています。ミトコンドリアDNAリガーゼIII阻害が癌細胞と非悪性細胞におけるミトコンドリア機能に及ぼすさまざまな影響を調べるヴァン・ハウテン博士（ピッツバーグ大学）との継続的な研究は、助成金更新の成功の基礎となりました（NIEHS R01 ES012512-17、 トムキンソン PI)とCMOメンバーの協力者、 マンデル と サルミール以前、トムキンソンはマドゥスダン博士（ノッティンガム大学）と共同で、DNAリガーゼIを卵巣癌の予後指標および潜在的な治療標的として特定しました。DNAリガーゼIのDNA複製における役割は十分に確立されているため、 トムキンソン 遺伝的および化学的に誘導されたDNAリガーゼI欠損の影響を調査した。これらの研究により、DNAリガーゼIが存在しない場合には、新しく合成されたDNAとタンパク質の結合にほとんど変化がないことが明らかになった（Bhandari et al.、Sci. Rep. 2023）。また、DNAリガーゼIの化学的阻害は、遺伝的不活性化と比較して、複製フォークに異なる影響を及ぼす。新しいNCI助成金（NCI R01 CA276837）は、共同I レスリー （CT）およびCMOメンバー シュタインカンプ と サルミール 卵巣癌におけるDNAリガーゼI阻害剤の活性を評価しています。 トムキンソン 最近資金提供を受けた国防総省の助成金（W81XWH2210754、レスリーPI）の共同研究者であり、 レスリー （CT）を使用して、進行子宮内膜がんにおけるp53再活性化の影響を確認します。 トムキンソン 助成金の共同研究者でもある（NCI U01 CA232505; ベリンスキー 空気中の毒物によって損傷した DNA を修復する能力が肺がんの予測因子となるかどうかを調べるため、PI が開発されました。

CMOメンバー ファン と レイク と協力した トムキンソン ATP依存性クロマチンリモデラーであるコケイン症候群タンパク質B（CSB）が、酸化DNA損傷の修復においてポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼI（PARP1）とどのように協力するかについての新たな知見を報告することを目指した。彼らは、PARP1とPARP2が酸化損傷を受けたDNAへのCSBのリクルートを促進することを明らかにした。CSBは、次に、XRCC1とヒストンPARylation因子1（HPF1）のリクルートに寄与し、ヒストンPARylationを促進して、PARP1とPARP2が媒介する一本鎖切断修復（SSBR）を制御する。彼らの研究は、CSB媒介SSBRが主に活発に転写されているDNA領域で起こることを示し、SSBRが転写状態に基づいて異なるメカニズムによって実行される可能性を示唆している（Bilkis et al.、Nucleic Acids Res. 2023）。 ファン と レイク 現在、50つの助成金を活用して、卵巣がん細胞における転写関連一本鎖切断修復（TA-SSBR）の重要性を試験し、このプロセスをがん治療の標的とする可能性を評価しています（NCI P265793CA21サブプロジェクト、NCI R286210CAXNUMX）。

ベリンスキーさん 研究では、エピジェネティクスと肺がん、ニコチン含有代替製品と健康への影響に主に焦点を当てたトランスレーショナルサイエンスの学際的プログラムを採用しています。CMOメンバーと協力して、 テレス彼らは、フレーバー付き電子タバコ製品のエアロゾルが、トランスクリプトームとメチロームの再プログラミングを介してヒト気管支上皮細胞の形質転換を誘発することを示した（Tellez et al.、Lung Cancer 2023）。

目的 3: 細胞シグナル伝達と腫瘍微小環境: 癌の発生と進行中、および腫瘍微小環境内で細胞シグナル伝達経路、細胞活動、細胞間相互作用がどのように変化するかを明らかにする。  CMOメンバー スタインカンプ、ハドソン、ネス、ワンディンガーネス、 と協力して パンクラッツ （CCPS）および Adams （CT）は、ヒトCD34 +臍帯血由来造血幹細胞を移植され、患者由来異種移植片（PDX）を有するヒト化マウスが、卵巣癌患者で報告されているものと同様の免疫腫瘍微小環境を確立することを実証しました（Steinkamp et al.、Cancer Res. Comm. 2023）。このヒト化モデルは、原発腫瘍の遺伝的異質性を保持し、元の腫瘍形態を例示するPDXの成長をサポートし、ヒト骨髄細胞およびT細胞の浸潤を伴う免疫腫瘍微小環境を作成するという追加の利点があります。これらのモデルは、免疫細胞の動員、癌細胞/免疫細胞の相互作用、および新しい治療法に関する臨床的に関連性の高い調査を促進するでしょう。実際、 Adams （CT）は、このモデルを「卵巣腫瘍形成におけるエストロゲンとDNA修復能力の相互作用に関するパイロット研究」と題するプロジェクトに含めました。このプロジェクトは、グレーターシンシナティの卵巣癌連盟から資金提供を受けています。このモデルは、 軍曹 （CT）NCIの共同助成金（10％ile）のメンバー シュタインカンプ.

1. リドケ高解像度顕微鏡と単一分子追跡、生物物理学的および機能的読み出しを用いて、受容体チロシンキナーゼと免疫受容体によるシグナル伝達の分子メカニズムを解明します (D. Lidke 他、Cancers (Basel) 2023)。新たに更新された MIRA 助成金 (NIGMS 2R35 GM126934) は、従来の生化学 (集団ベース) 技術では得られない初期シグナル伝達イベントのダイナミクスに関する D. Lidke 研究室の調査に資金を提供します。中心となる目標は、最先端の顕微鏡法、生物物理学的および機能的読み出しを含む独自のツールボックスを統合アプローチで開発し、免疫受容体と成長因子受容体の下流でチロシンキナーゼシグナル伝達をタンパク質間ダイナミクスがどのように制御するかについての包括的な画像を提供することです。現在進行中の MPI 助成金では、Lemon 博士 (Yale Cancer Biology Inst.) が、 D. リドケ CMOメンバー K. リドケ 単粒子追跡（SPT）とフェルスター共鳴エネルギー移動イメージングを使用して、EGFRの各ドメインが受容体オリゴマー化と細胞膜内の受容体拡散速度にどのように寄与しているかを調べました。EGFRの細胞外領域は受容体の二量体化を促進するのに十分ですが、SPTで確認されたEGF誘導性EGFRの減速には、活性構造をとる際に細胞内チロシンキナーゼドメインによって部分的に媒介される高次オリゴマー化が必要であることがわかりました。これらの発見は、EGFシグナル伝達に関与する高次EGFRアセンブリに必要な相互作用に関する重要な洞察を提供するため重要です（Mudumbi et al.、Cell Rep. 2024）。

オズブン FDA承認のMEK阻害剤の抗ウイルス効果を、発癌性ヒトパピローマウイルス（HPV）感染3次元組織モデルで実証する研究を、HPV腫瘍形成のマウス前臨床モデルにまで拡大しました。CMOメンバーと協力して カン 研究チームはマウスモデルで腫瘍退縮を促進する顕著な抗ウイルス効果を示し（Luna et al., Antiviral Res. 2023）、新たな助成金を獲得した。 マッコンビル (CT) と Spurgeon 博士 (ウィスコンシン大学、Carbone CCC) は、HPV 前癌の 21 つのマウス モデル (NIAID R176571 AIXNUMX) で局所 MEK 阻害剤を処方してテストします。このプロジェクトの予備データは有望であり、次のステップは、HPV 誘発性前癌の患者を治療することを目的とした IIT の FDA 研究新薬承認を求めることです。

新入社員、 パラニサミ、 口腔がんモデルにおけるRNA結合タンパク質（RPB）と遺伝子発現パターンへのその寄与を研究しています。具体的には、この研究は、RBP HuRおよびFXR1の分子機能と、口腔上皮恒常性とがんの進行におけるその役割の理解に大きな進歩をもたらしました。最近の研究では、トランスジェニックHuRノックアウト（KO）は、発がん物質誘発がんモデルで口腔腫瘍を形成できなかったことがわかりました。HuR-KO腫瘍では、CD4 + CD25 + FoxP3 +制御性T細胞が少なく、CD8 + T細胞が多く、腫瘍体積が小さいことから、口腔がんの進行中にHuRが免疫応答を弱める可能性があることが示唆されています。HuR KO動物は、WT腫瘍担持マウスよりもTregが少なく、IFNレベルが高く、抗がん作用があることが示唆されています。最後に、HuR阻害剤ピルビニウムパモ酸塩は、CD8+よりもCD4+浸潤を増加させることで腫瘍量を減らし、抗癌効果を示唆し、新しい頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）治療法を提供します（Majumder et al.、Oral Oncol Rep. 2024）。 パラニサミ また、タンパク質メチルトランスフェラーゼPRMT5がRNA結合タンパク質FXR1のアルギニンメチル化の処理に役割を果たし、その結果RNA結合能力が上昇することも発見しました。Rメチル化のプロセスはFXR1の安定性を高め、口腔がん細胞における遺伝子発現を促進します（Vijayakumar et al.、Nucleic Acids Res. 2024）。これらの発見により、RBPのネットワークが、生物学的機能に関与し、mRNA、miRNA、長鎖非コードRNA、およびタンパク質を標的とする転写後遺伝子活動を媒介する仕組みについての新たな理解が生まれました。

マルケッティ 研究室では最近、メラノーマ脳転移（MBM）の発症に直接関連する循環腫瘍細胞（CTC）リボソームタンパク質大/小サブユニット（RPL/RPS）遺伝子シグネチャを発見しており、この発見についてさらに調査を進めています。MBMのCTC RPL/RPS遺伝子シグネチャの発見が重要なのは、リボソーム組成の変動によって「オンコリボソーム」が生成され、これが発癌シグナル伝達経路を調節することで翻訳、細胞増殖、腫瘍形成を促進するためです。これは、細胞翻訳機構が、CTC関連の予後を精緻化する遺伝子発現の調節のもう1つの層を持つ可能性があることを示唆しています。リボソーム生合成は、RPL/RPSタンパク質とrRNAアセンブリ因子の間で高度に調整されたプロセスです。これは、CTCの特定の脆弱性を意味し、リボソーム生合成を標的とすることがCTCの転移状態に大きく影響することを示唆しています。これらの発見は臨床への応用の道筋を提供し、特にMBMなどの黒色腫患者のケアを改善するための治療薬の開発の土台を築きました。このアイデアを受けて、 タウフィク (CT) では、CTC を介して MBM と頭蓋外転移を促進する特定のリボソームタンパク質を特定しました。細胞の翻訳と増殖の両方を標的とすることで、RPL/RPS 発現の高い悪性 CTC サブセットの転移を予防しました。重要な点として、患者由来の黒色腫 CTC の新しいリアルタイム代謝フラックス解析と、黒色腫 CTC 由来クローンにおける翻訳障害中の炭水化物代謝の変化を報告しました (Bowley ら、Cancers (Basel) 2023)。